Le larve del pesce zebra possono essere usate come "avatar" per ottimizzare il trattamento personalizzato del cancro

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Gli scienziati portoghesi hanno per la prima volta dimostrato che le larve di un piccolo pesce potrebbero un giorno diventare il modello preferito per prevedere, in anticipo, la risposta dei tumori maligni umani ai vari farmaci terapeutici usati per combattere il cancro. Se i risultati di questo studio, guidati da due scienziati del Centro Champalimaud per lo Sconosciuto (CCU), a Lisbona, in Portogallo, saranno confermati, dovrebbe essere possibile scegliere in modo rapido e sicuro il trattamento più efficiente per ciascun paziente. Lo studio sarà pubblicato online nella "prima edizione" del 21 agosto 2017 della rivista Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS) .

Attualmente, l'efficacia di una determinata chemioterapia antitumorale non è generalmente testata a livello personalizzato. I trattamenti farmacologici sono "prescritti" tenendo conto dei tassi di successo ottenuti negli studi clinici che coinvolgono molti pazienti. Test personalizzati, che consistono nel trapiantare le cellule tumorali umane nei topi, possono essere eseguiti solo in grandi ospedali e centri per il cancro.

I topi sono mammiferi, quindi sono vicini a noi in termini biologici e la risposta del tumore a un farmaco nel topo è predittiva del suo comportamento nel paziente. Tuttavia, questo è un processo molto lungo e non fornisce risposte tempestive (il tumore impiega mesi a crescere nel topo).

D'altra parte, se le larve di zebrafish risultano essere un buon modello per questi test, diventa possibile determinare, in meno di due settimane, quale sia la migliore chemioterapia da utilizzare in ciascun caso, concludere Rita Fior, Miguel Godinho Ferreira e i loro colleghi.

Precedenti studi avevano dimostrato che questi piccoli animali acquatici potevano effettivamente essere un buon modello per la farmacologia umana. E i risultati preliminari ora pubblicati dal team portoghese sono lì per dimostrarlo: "Abbiamo dimostrato per la prima volta che zebrafish e topi reagiscono ai trattamenti nello stesso modo: con gli stessi farmaci, otteniamo gli stessi risultati nei topi e nello zebrafish larve ", spiega Miguel Godinho Ferreira.

zebrafish pesce zebra larve sviluppo

La storia di un'idea
Tutto è iniziato nel 2013 presso l'Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) a Oeiras, vicino a Lisbona, quando un collega comune consigliò a Rita Fior e Miguel Godinho Ferreira di parlarsi, perché si rese conto che entrambi stavano pensando sulla stessa linea. Entrambi stavano - e stanno facendo - ricerche di base, ma entrambi volevano "essere in grado di aiutare le persone fin da subito", come afferma Miguel Godinho Ferreira.

Rita Fior, che si è specializzata in biologia dello sviluppo, studia lo zebrafish. E lei dice che è sempre stata "molto frustrata per il fatto, anche se abbiamo tanta tecnologia, possiamo mettere le persone sulla luna ecc., Se qualcuno ha un tumore non sappiamo ancora quale farmaco sia il migliore per quel tumore specifico, le diverse opzioni terapeutiche approvate ".

Miguel Godinho Ferreira, che è interessato all'evoluzione dei tumori, afferma: "la mia preoccupazione principale è stata, per molto tempo, il fatto che i tumori cambino". Non solo è noto che i tumori maligni possono essere molto eterogenei - il che significa che la chemioterapia non funziona contro tutte le sue cellule -, ma anche che i tumori si evolvono nel tempo. Ciò rende ancora più difficile scegliere la chemioterapia giusta. "In alcuni casi, il tasso di efficacia delle chemioterapie può essere basso, a volte intorno al 35%", aggiunge Miguel Godinho Ferreira. "Questo significa che alcuni pazienti rischiano di assumere farmaci inadeguati che li indeboliscono - e senza un test adeguato, non c'è modo di sapere chi ne trarrà beneficio e chi no."

 zebrafish pesce zebra larve sviluppo con tumore

Questo è un Zebrafish con un tumore malato di cancro (in rosso).

Torna alla storia. Durante una delle loro prime conversazioni, i due scienziati concordarono su un obiettivo comune: trapiantare le cellule tumorali umane direttamente nelle larve dei pesci zebra, senza prima farle crescere in laboratorio (un processo che altera anche le cellule). La loro idea era di simulare il tumore nelle larve nel modo più simile possibile a quello che effettivamente accade nel corpo della persona.

Il progetto ha suscitato un certo scetticismo, ma all'epoca, Miguel Godinho Ferreira è stato selezionato come ricercatore internazionale per la ricerca precoce di Howard Hughes Medical Institute (HHMI). "L'HHMI mi aveva dato i soldi per fare ricerche su idee non mainstream e potevo anche chiedere a chiunque volessi lavorare con me", ricorda.

Durante il suo primo anno, il progetto era basato sulla CIG. Ma Miguel Godinho Ferreira era già in contatto con la CCU - dove, data la specializzazione sul cancro del Centro Clinico e concentrandosi sulla ricerca, trarrebbe profitto dall'ambiente migliore per portare il proprio dosaggio ai pazienti sottoposti a terapia.

"La Fondazione Champalimaud ha alimentato il progetto per il suo potenziale traduttivo [la trasposizione della ricerca di base per l'applicazione clinica] e ci ha promesso sostegno finanziario", sottolinea.

Rita Fior e i suoi colleghi sono arrivati ​​alla CCU nel 2014, dove il laboratorio si trovava proprio accanto al servizio di anatomia patologica del centro clinico (dove vengono analizzate le biopsie dei pazienti) e l'accesso alla farmacia dell'ospedale era di estrema importanza per lanciare un fase avanzata del progetto.

Ciò le ha permesso di integrarsi totalmente nei circuiti ospedalieri, trapiantando nei frammenti delle larve del tumore di un paziente e utilizzando sul pesce esattamente gli stessi protocolli chemioterapici che vengono dati a quel paziente. "I test Rita sulle larve sono ciò che rimane del trattamento ricevuto dal paziente, che normalmente verrebbe restituito alla farmacia e scartato", afferma Miguel Godinho Ferreira (che attualmente lavora anche alla CIG).

Cinque pazienti
Risultati seguiti da lì. Mentre il team - che include medici e patologi - scrive nel loro articolo, ha scoperto che il modello di pesce aveva una risoluzione sufficiente per rilevare diversi requisiti di trattamento anche in tumori molto simili geneticamente. Inoltre, hanno confermato che è stata necessaria una singola mutazione in un gene chiamato RAS - che è noto per essere frequentemente alterato nei tumori cancerosi - per modificare la risposta di un tumore a un trattamento. "Abbiamo ottenuto un incredibile potere di risoluzione", afferma Miguel Godinho Ferreira, "una sensibilità a livello di alleli [un allele è una variante di un dato gene]!"

"Ci sono stati precedenti studi indipendenti su questo tipo di approccio allo zebrafish", spiega Rita Fior. "Ciò che è nuovo nel nostro lavoro è che abbiamo sfidato il modello per vedere se potesse rilevare anche piccole differenze, esaminato le opzioni terapeutiche disponibili per testarne l'efficacia, confrontato i pesci con il topo e poi fatto esperimenti di proof-of-concept usando campioni di pazienti. "

Nell'ultima parte del loro lavoro, gli scienziati hanno condotto uno studio preliminare delle previsioni fornite dagli "avatar" per cinque pazienti. "Abbiamo trapiantato le masse tumorali di pesce da cinque pazienti con cancro del colon-retto in trattamento presso il Centro Clinico Champalimaud o presso l'Ospedale di Amadora-Sintra", un grande ospedale pubblico nella periferia di Lisbona, specifica Rita Fior.

Dopo l'intervento chirurgico, ai pazienti con tumore del colon-retto viene solitamente somministrata la chemioterapia per ridurre la probabilità di recidiva. E ciò che gli scienziati hanno fatto è stato sottoporre gli stessi avatar di quei cinque pazienti alla stessa chemioterapia e quindi confrontare la risposta al trattamento nel pesce e nella persona.

"Per due dei pazienti, i tumori trapiantati nelle larve non rispondevano alla chemioterapia scelta", aggiunge Rita Fior. "E infatti, coerentemente con i nostri risultati, poco tempo dopo quei pazienti hanno recidivato". D'altra parte, altri due pazienti i cui avatar hanno risposto al trattamento "stanno ancora facendo bene, per quanto ne sappiamo", afferma Miguel Godinho Ferreira. Riassumendo: in questo piccolo studio, gli avatar hanno dato la risposta corretta in quattro casi su cinque.

La fase successiva consisterà nello stesso tipo di confronto in centinaia di pazienti per confermare il potere predittivo del test, che può richiedere circa due anni per essere completato. "Se tutto andrà bene, saremo in grado di informare gli oncologi sul risultato delle diverse terapie negli avatar, avranno sempre l'ultima parola in termini di decidere quale terapia scegliere, ma saranno in grado di basarsi sulle singole terapie test ", afferma Miguel Godinho Ferreira.

"Il nostro sogno", conclude, "è quello di sviluppare un" antibiogramma "per il cancro, così come oggi lo facciamo per le infezioni batteriche, speriamo di ottenere una sorta di matrice per ciascun paziente dell'efficacia dei vari farmaci che consentire ai medici di scegliere la terapia più indicata per ogni persona. "


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